pd1免疫治疗（PD-1单抗还是PD-L1单抗）

2022-12-31 05:00:04 ：114

本文目录

PD-1单抗还是PD-L1单抗
PD-1***有几种如何选择
癌症的PD-1免疫治疗技术是什么
针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法现在进展如何
PD-1可以让肺癌患者多活几年
肿瘤免疫疗法中的PD-1/PD-L1，在无肿瘤负荷时使用，如何确定其疗效
PD-1单抗***在治疗肺癌方面发展空间如何
PD-1的疗效真的那么神奇吗
放疗结合PD一1治疗可行吗
抗pd-1免疫治疗多少能见效

PD-1单抗还是PD-L1单抗

近日国际肿瘤学知名期刊JAMA Oncology在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完成的荟萃分析，分析结果显示：

PD-1单抗相比PD-L1单抗疗效更好，而安全性两者则差异不大。

PD-1和PD-L1有啥差别？

通俗地讲PD-1是在T细胞（一种免疫细胞）上面的锁头，PD-L1是在肿瘤细胞上的钥匙，只要肿瘤细胞的钥匙PD-L1对上T细胞的锁头PD-1，那么T细胞就不会攻击肿瘤细胞。

而PD-1单抗和PD-L1单抗的作用就是分别堵住锁头和钥匙，让T细胞的PD-1无法和肿瘤细胞的PD-L1结合，这样T细胞就会攻击肿瘤细胞。

PD-1单抗和PD-L1单抗，一个堵锁头，一个堵钥匙，理论上好像差异不大，但实际上呢？

（图一PD-1单抗和PD-L1单抗的作用）

在肺癌免疫治疗领域，KEYNOTE-407（K药，PD-1单抗）及CheckMate-227（O药, PD-1单抗）研究中，PD-1抗体在一线联合治疗中相比含铂双药化疗取得了总生存期的显著获益；

而在对应的PD-L1单抗研究中，IMpower131（阿替利珠单抗，PD-L1单抗）及NEPTUNE（度伐利尤单抗，PD-L1抗体）均未获得显著的总生存期获益。

有趣的是，百时美施贵宝是早期同时开发PD-1单抗（O药）及PD-L1单抗的制药公司，二者的大型Ⅰ期临床研究结果2012年同时发表于《新英格兰医学杂志》，PD-1抗体相比PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率（20%～25% vs 6%～17%），而O药后续也顺利进入临床开发通道。

上述结果提示，PD-1单抗与PD-L1单抗可能存在疗效差异。

但现实是没有头对头研究比较PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效差异。

头对头研究比较是指两种（或多种）因素的比较是在同一个实验设计内、同时进行的平行对照实验，而不是历史对照或不同研究者实验的结论。

就像比较两个短跑运动员百米跑谁快，最有说服力的结果就是两人（或更多人）在不同的赛道上，听着同一个发令枪起跑，看谁最先到达终点。

正是由于这种直接的比较很有说服力，多数制药企业没有十足把握是不会在同代药物之间进行头对头研究的，免得搬起石头砸自己的脚。

首创镜像法则，巧妙比较不同研究

由于缺乏PD-1单抗和PD-L1单抗的头对头比较研究，那就只能将不同研究汇总进行荟萃分析了。

但肿瘤临床研究设计较为复杂，不同的瘤种、治疗方案、治疗线数等都会造成研究间的异质性，降低可比性，最后影响结论的可靠性。

基于以上原因，王洁教授团队首次提出了“镜像法则”，通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物（PD-L1表达）状态，从而进行配对比较，以期最大限度地降低潜在偏倚。

研究最终纳入19项随机对照研究，包含11379例患者。按照“镜像法则”，19项研究共构成7个镜像配对组，分组进行比较。

（图二镜像配对组，可见非小细胞肺癌（NSCLC）占了4组）

K药疗效更显著

在纳入分析的实体瘤中，PD-1单抗相比PD-L1单抗，总生存期获益更佳（HR=0.75；95% CI，0.65～0.86；P《0.001）,并且无论是在单药治疗（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）还是联合治疗中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P《0.001），均系PD-1单抗获益更佳，且在联合治疗中PD-1单抗优势更为显著。

这里的HR代表相对风险，HR数值越小，代表相对风险越小，获益越大。

在非小细胞肺癌亚组中，PD-1单抗相比PD-L1单抗，总生存期获益同样更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P 《 0.001)，即PD-1单抗治疗相比PD-L1单抗治疗死亡风险降低了23%。

同样在联合治疗中PD-1单抗相比PD-L1单抗总生存期获益更大。具体到药物来说，K药相比O药对PD-L1单抗的优势更显著。

（图三）

单药（Monotherapy）和联合治疗（Combination therapy）中PD-1单抗和PD-L1单抗的总生存期获益比较，其中CheckMate系列研究代表O药，KEYNOTE系列研究代表K药，可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大。

（图四）

非小细胞肺癌中PD-1单抗和PD-L1单抗总生存期获益比较，其中CheckMate系列研究代表O药，KEYNOTE系列研究代表K药，可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大，PD-1单抗能赢全靠K药。

安全性方面， PD-1单抗相比PD-L1单抗，无论是总体不良反应发生率（3～5级: RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相关不良反应发生率（3～5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反应致停药率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13）、不良反应致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98）以及免疫相关不良反应致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80）均无统计学差异。

（图五安全性比较汇总）

为啥PD-1单抗强一些？

18年发表在《自然》杂志的一项细胞研究可能可以解释为啥PD-1单抗会比PD-L1单抗疗效强一些。

宾夕法尼亚大学医学院的郭巍教授与徐小威教授研究团队的这项研究发现恶性黑色素瘤的外泌体也会表达PD-L1。外泌体是细胞分泌的微小的脂质包裹的囊泡，直径小于红细胞的百分之一，可以随着血液循环全身。

这些表达PD-L1的外泌体随着血液循环全身，外泌体PD-L1可直接与T细胞表面的PD-1结合并抑制T细胞功能，所以这些表达PD-L1的外泌体就好像肿瘤细胞施放的无人机一样远程抑制T细胞。

这些外泌体PD-L1既然能与T细胞的PD-1结合，自然也能与PD-L1单抗结合，所以如果患者血液中充斥着外泌体PD-L1时，PD-L1单抗可能还没接近肿瘤细胞就被外泌体PD-L1中和掉了。

然而，PD-1单抗就没这个问题，因为它是与T细胞上的PD-1结合的，外泌体PD-L1无法中和PD-1单抗，而且PD-1单抗还能保护T细胞免受外泌体PD-L1抑制。

总的来说，王洁教授团队的研究结果为PD-1单抗及PD-L1单抗的临床治疗决策提供了初步线索，但仍需要头对头的随机临床研究提供更坚实的证据。

PD-1***有几种如何选择

目前大家口中所讲ＰＤ－１***，即ＰＤ－１及其配体ＰＤ－Ｌ１抗体。目前FDA批准了2款PD-1***和3款PD-L1***上市。2014年nivolumab（Opdivo），适应症为黑色素瘤；2014年pembrolizumab（Keytruda），适应症为黑色素瘤；2016年atezolizumab（Tecentriq），适应症为非小细胞肺癌；2017年durvalumab（Imfinzi），适应症为尿路上皮癌；2017年avelumab（Bavencio），适应症为默克細胞癌。

Opdivo是全球首个获批的PD-1抗体药物，全球范围内迄今为止已有8个适应症获批，分别为：黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌，经典型霍奇金淋巴瘤，头颈部鳞癌，尿路上皮癌，结直肠癌和肝细胞癌。此外，胃癌适应症已率先在日本获批；三阴性乳腺癌适应症正在进行Ⅲ期临床试验。今年6月15日在中国上市申请正式获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌。

Keytruda 目前FDA批准的适应症为非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌；MSI-H/DMMR实体瘤、胃癌。其中2016 年 10 月 24 日，FDA 批准 Keytruda 用于 PD-L1 高表达 ( ＞ 50%) 的非小细胞肺癌患者的一线治疗。今年7月在中国也正式获得上市批准。

癌症的PD-1免疫治疗技术是什么

如果人体是一个国家，那么每个细胞就是一个公民，而免疫细胞就是人体的“警察”，既可以对抗外来致病原的入侵，也可以监视和消灭人体中的异常细胞（包括癌细胞和某些癌前病变），就像对付影响治安的“不法分子”。

刀子可以防身，但是也有可能伤到自己，所以我们把它装入刀鞘。身体的免疫细胞也是如此，免疫细胞生成的过程中，其中**力最强的T免疫细胞被装上PD-1蛋白，当该蛋白被激活的时候，T细胞的**能力被抑制，就像是“收刀入鞘”。

癌细胞会“狡猾”地利用免疫细胞的这个特点，在自己身上表达PD-L1。免疫细胞是个“单细胞生物”，不像人类的警察那么聪明，于是错把癌细胞当自己人，于是一场人体内的“无间道”开始上演。

PD-1免疫治疗，就是去除免疫细胞的PD-1蛋白，打破它与癌细胞之间的“联合”，于是，免疫细胞直接“亮剑”，杀灭癌细胞。

目前已经FDA批准的PD-1药物有两个，一个是Keytruda（派姆单抗），另外一种是Opdivo（纳武单抗），截止落笔时间2018年1月12日，除了港澳地区及台湾，两种药物均尚未在我国内地上市。但是我国国内已经有2个PD-1药物在药品审评中心(CDE)提交了上市申请：一个是信达生物的国产PD-1，另一个是百时美施贵宝公司的Opdivo（纳武单抗）。至于什么时候正式被批上市，目前还无法知晓，但很有可能中国内地很快就可以用上PD-1了。

针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法现在进展如何

针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法受到广泛关注，相关的研究进展日新月异，是广大癌症患者的福音。

PD-1/PD-L1是免疫检查点的关键蛋白质分子

免疫系统的重要功能是区分体内正常细胞和癌细胞，并选择性攻击癌细胞，这种功能也叫免疫监视。为保证免疫监视的正常运转，某些免疫细胞上的分子需要被激活（或灭活）才能启动免疫反应。目前被广泛关注的检查点分子是PD-1、PD-L1和CTLA-4，癌细胞有时会利用这些检查点来避免被免疫系统攻击。

科学家们已经研发出针对免疫检查点PD-1、PD-L1和CTLA-4这三个分子的***药物（单克隆抗体，可以灭活检查点分子），为癌症的治疗手段开辟了新的领域。

最近几年的免疫检查点***疗法进展

在最近几年里，研究人员和临床医生尝试拓展了多种免疫疗法的应用范围。当这些药物与其他治疗相结合（包括其他免疫疗法和化疗时），患者存活率会有所提高。

黑色素瘤。晚期黑色素瘤是常常转移到大脑，这种脑转移可以引起严重的神经功能障碍，患者通常在一年之内死亡。联合免疫治疗可以减少黑色素瘤患者的脑转移。联合使用尼伏鲁马和ipilimumab，可明显减少脑转移的发生。参与试验的94名患者中，82%的患者在一年后还活着，而先前接受标准治疗的患者，存活率是在数周和几个月。

肺癌。检查点***被证明是治疗晚期肺癌的有效药物。比如PD-1***pbrolizumab将患者1年总生存率从49.4%提高到69.2%，该药已经通过三期临床试验，效果满意，很快就可以投入临床使用。

皮肤鳞状细胞癌。抗Pd-1检查点***cemiplimab(Libtayo)，用于治疗皮肤鳞状细胞癌。在59例鳞状细胞癌转移的患者中，参加试验的近一半患者肿瘤缩小了。研究表明，这种已经转移的鳞状细胞癌对其他形式的治疗(包括化疗)通常是无效的。

肾细胞癌。Nivolumab和ipilimumab（通常用于黑色素瘤）联合使用，与此前的苏尼替尼疗法相比，将18个月的总生存率从60%提高到75%，9%的患者肿瘤完全消退。

头颈部肿瘤。三期临床试验证实，彭布罗利珠单抗(pbrobrolizumab)对高pd-L1表达的头颈部肿瘤有较好效果。

问题与展望

围绕免疫检查点的癌症疗法是近年来的关注热点，在某些癌症的治疗中发挥了较好的作用，是值得期待的治疗手段。目前的问题是可治疗癌症的种类不多，有的疗效不显著，副作用和毒性比较大，这也是科学家们需要解决的问题。

PD-1可以让肺癌患者多活几年

PD-1/PDL1治疗恶性肿瘤，这几年研究成果层出不穷，尤其是在肺癌病人中的研究最多。作为免疫治疗的其中一种治疗方式，PD-1***是21世纪抗击癌症的新希望，华裔科学家陈列平为全球肿瘤患者做出了巨大贡献。

PD-1是如何发挥抗肿瘤作用的？

癌细胞其实就是变异的正常细胞，这种变异细胞为什么不会被免疫细胞清除呢？这里涉及到一个肿瘤免疫逃逸的概念，肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖。其中一个机制就是肿瘤细胞表面产生PDL1，当免疫T细胞的PD-1识别肿瘤细胞表面PD-L1后，可以抑制传导信号，T细胞就不会发现肿瘤细胞，以及向肿瘤细胞发出进攻的信号。PD-1***的作用是把这种抑制信号通路给阻断，使T细胞功能被重新启动，再次杀灭肿瘤细胞。

PD-1可以让肺癌患者多活几年？

这个问题是所有肺癌患者及家属最为关心的问题，毕竟免疫治疗的药物价格非常昂贵，不是一般的家庭能够承受的。但针对某个具体病人，没有哪个医生能够准确的判断出使用药物后效果怎么样，能够延长多长时间的生存。就像化疗一样，由于个体差异的存在，同样的病种，不同的病人疗效可以相差很大。而且免疫治疗的毒副反应也是不得不考虑的问题，少数病人因为严重的不良反应而不得不中止治疗。这里引用一些国际性的大中心临床试验数据，其中疗效比较好的一个临床试验就是KEYNOTE024研究，这个三期临床研究纳入了305例非小细胞肺癌患者，无驱动基因突变，与化疗组相比，一线单药使用帕博利珠单抗中位总生存期达到了30个月，而化疗组只有14.2个月。基于这个实验FDA批准了PD-1免疫治疗药物帕博利珠单抗作为驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。基于后续的临床试验的较好的结果，FDA也批准了帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇化疗，用于转移性肺鳞癌的一线治疗。

而我国也进行了一个纳武利尤单抗（O药）二线治疗用于非小细胞肺癌临床试验，纳入的504例患者中结果显示。O药组患者的中位总生存期为12个月，而多西他赛化疗组的中位总生存期为9.6个月。另一个KEYNOTE的临床实验，结果显示，帕博利珠单抗二线治疗肺鳞癌比多西他赛化疗总生存期延长4.2个月。

从以上数据可以看出，一线使用PD-1***中位生存期可以达到近三年，比单纯化疗延长了一年多，这是一个统计学的数据。中位生存期的意思是有一半的病人可以活过这个时间。也就是说，还有一部分病人生存期要明显的高于这个数字。相比较传统的治疗，免疫治疗的这种结果还是非常令人惊喜的。

目前国内已经有三家公司上市PD-1***，分别是君实的拓益，信达的达伯舒和恒瑞的艾瑞卡，这三种药物目前的适应症仅仅批了恶性淋巴瘤和恶性黑色素瘤，并没有涉及到肺癌。所以肺癌患者如果要使用的话，属于自费药物，但好在它们都有相应的赠药政策。

肿瘤免疫疗法中的PD-1/PD-L1，在无肿瘤负荷时使用，如何确定其疗效

在无肿瘤负荷时使用，如何确定其疗效？这个问题让很多人困惑，这不只是免疫疗法，其他治疗同样涉及这个问题。什么情况下会涉及这个问题呢？没有肿瘤肿瘤负荷时，其实就是肿瘤在做了根治性手术后，这个时候没有可见的肿瘤（但当然不等于体内肯定没有肿瘤细胞，是没有肉眼可见或影像检查可见的肿瘤病灶，手术切了），手术后要不要进一步治疗，要看具体情况。根治性手术后的治疗叫术后辅助治疗，目的是为了降低复发风险。那这种术后治疗，如何评价疗效呢？

术后辅助治疗的目的是为了降低将来复发的概率，提高生存期，这是远期疗效，它关注的不是近期疗效，即所谓的肿瘤缩小，肿瘤已切手术切了，不存在肿瘤缩小的问题，也就不存在近期疗　效的问题，要关注的是远期生存期，是否复发，生存时间多长，这就需要随访很多年才能下结论，如果将来不复发，这当然是疗效最好的，而10年后复发比5年复发，5年复发比1年复发更好，所以，术后治疗评估的就是这种复发风险，生存时间。术后化疗，术后靶向药物治疗都是如此，那这个免疫疗法当然也是一样，想要确定其疗效，得多年以后才知道。有人会问，那要等那么多年才知道，这么贵的药，这不是碰运气嘛。其实，术后辅助治疗由于看不到近期疗效（肿瘤是否缩小），所以一定要基于之前的临床试验结果数据，也就是说，已经有参加临床试验的病人给你探路了，证明这种治疗是有很多的概率可以降低复发风险，提高生存期，所以才进入指南推荐给你用。

不过，要告诉你的是，目前抗PD-1/PD-L1的这类免疫疗法，除了黑色素瘤，还没有用于术后辅助治疗的数据，正在研究中。所以，要警惕乱用滥用，不管什么情况都用这种治疗，要按规范使用，没有研究依据的不要用，目前来说，术后使用这类药，多数是不靠谱的，目前主要用于晚期癌症。

PD-1单抗***在治疗肺癌方面发展空间如何

PD-1/PD-L1免疫疗法引领了癌症治疗的变革，是当前全世界最火热的肿瘤治疗措施。2018年的诺贝尔医学奖就是授予这个领域的专家。

关于免疫治疗的原理和效果以及最新进展，网上铺天盖地的讲的很清楚，大家可以查查看。这里给大家介绍以下PD-1***的上市情况以及在肺癌治疗方面的进展。

PD-1***以及适应症

目前全球已经上市的PD-1/PD-L1共有5个。其中“O”药和“K”药最受关注，这两个是PD-1***，其他三个是PD-L1***。“O”药就是纳武单抗(欧狄沃)，2014年12月在美国上市，目前覆盖包括肺癌在内的9个肿瘤，2018年6月15日在中国上市，在中国批准的是非小细胞肺癌。

“K”药是帕博利珠单抗，也叫派姆单抗(可瑞达)，2014年9月在美国上市，又称神药，适应症覆盖大部分肿瘤。2018年7月25日在中国上市，晚于欧狄沃1个多月，在中国批准的是晚期黑色素瘤，其他3个在中国没有批准(详细见图1)。

图1:PD-1/PD-L1***在国内外上市及适应症

国内目前只有“O”药批准在非小细胞肺癌

2018年6月15日，中国CDE美国百时美施贵宝研发的纳武利尤单抗注射液（商品名“欧狄沃”Opdivo）获批，该药将用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性，以及既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

简单来说是目前在国内可用于非小细胞肺癌二线治疗(EGFR和ALK还必须阴性)。

“K”药(默沙东生产的)在国内还未批准在肺癌，但是快了，后面具体介绍。

“O”药，“K”药和“I”在美国已经批准在非小细胞肺癌中

“O”药FDA批准了多个肿瘤，非小细胞肺癌批准的是二线治疗。

“I”药(阿斯利康)Imfinzi (durvalumab)在美国FDA批准用于治疗无法手术、化疗或放疗后病情稳定的III期非小细胞肺癌 (NSCLC)。

重点说下默沙东的“K”药，这个药是神药，尤其是表现在非小细胞肺癌上。

先看最新新闻，2018年10月30日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA批准该公司pembrolizumab，与卡铂和紫杉醇联用，作为一线治疗方法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。

到此，“K”药已经横扫肺癌所有亚型，无论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌腺癌和鳞癌，具体如下:

接受一线TKI治疗失败后/一线化疗后的PD-L1阳性的转移的非小细胞肺癌患者
一线治疗PD-L1表达≥50%且EGFR、ALK阴性的非小细胞肺癌患者
联合培美曲塞、卡铂一线治疗非鳞非小细胞肺癌患者
联合卡铂、紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状非小细胞肺癌
MSH/dMMR(微卫星高度不稳定或错配修复蛋白缺失)的所有实体瘤(包括小细胞肺癌)

PD-1/PD-L1***在中国的最新进展

2018年11月9日，“K药”单药一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请，已获中国CDE正式受理。这意味着“K药”将很快被批准在非小细胞肺癌一线治疗上，这又将是个振奋人心的消息。

在国内也有很多企业正在开发 PD-1/PD-L1***，很多已经进入到临床实验中，相信不久的将来一定会百花齐放。

中国，香港，美国的价格比较

仅供参考，对于国内已经上市的“O”药和“K”药，国内价格远远低于美国和香港，目前国内还未进入医保(图2)。

图2:价格对比

是否需要做基因检测

对于国内上市的“O”，不需要检测PD-L1表达水平(免疫组化)，国外也不需要，但国外NCCN最新指南是TMB(基因突变负荷)高的可以用“O”药。(在国内是否适用？还未有明确指南)

“K”药需要做PD-L1检测(免疫组化)或者MSH/dMMR检测，其他检测如TMB(二代测序基因突变负荷)未特别明确，供参考。

PD-1的疗效真的那么神奇吗

虽然PD-1是非常好的药物，但是PD-1的疗效并不是很好。从PD-1上市的药物是nivo，获批二线治疗有效率只有百分之二十。因为PD-1的治疗是对这种药物有反应的T细胞所决定，即体内的免疫细胞的状态决定了PD-1的治疗有效率。

所以有一部分肿瘤不是依赖于PD-1这条通路或者是不在免疫治疗当中产生一些有反应的细胞，对这一类治疗没有反应。只有一部分肿瘤的免疫相关的机制参与到当中去，所以这部分肿瘤可能对PD-1的疗效会比较好。

另一部分肿瘤可能本身免疫原性就不强，可能激发的免疫效能也不高，就算是用这样的治疗，可能也没有反应，所以PD-1的疗效并不是百分之百的疗效。

癌症患者主要治疗手段之一就是药物治疗（化疗、靶向和免疫药物）。但是几乎目前所有的药物，在患者长时间使用后都会产生耐药性，使药物对癌细胞的作用明显下降。导致癌症迅速复发，这是癌症治疗失败的主要原因之一。癌症的耐药性很好理解，就是肿瘤细胞对药物不再敏感。

分为原发耐药和继发耐药。原发耐药是指患者本身肿瘤细胞有一部分是敏感的，另一部分是耐药的，药物可以杀死敏感的肿瘤细胞，但另一部分耐药的还在持续增长，一定时间后，大部分肿瘤细胞都由耐药性细胞组成，这时的药物就起不到什么作用。继发耐药是指在一定时间的药物作用下，肿瘤细胞本身也在不断的变异进化中，使药物进不到细胞内部，无法杀死细胞。产生将癌症控制到一定程度后又复发的情况。当患者出现耐药性的情况下，我们应该怎么做呢？

靶向药物出现耐药性

靶向药物是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分，对细胞内特定基因发挥作用。这时出现耐药性，需要我们先进行基因检测，找到再次突变的基因，针对这些再次突变的基因修改治疗方案，更换有针对性的药物。

化疗药物出现耐药性

化学药物在杀死肿瘤细胞时也会损害正常细胞。目前研究显示五种耐药相关蛋白，包括P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、肺耐药相关蛋白、谷肤甘肽转移酶-π、拓扑异构酶II。当耐药相关蛋白基因发生改变的时候，化疗药物在这些蛋白的作用下被从癌细胞内泵出到细胞外，从而失去发挥作用的场所。狡猾的癌细胞还会活化药物转运蛋白，将细胞内药物排出细胞外。于是随着时间的延长，病情逐渐发展，逐步恶化。在部分试验中，表观遗传***的前期治疗暂时逆转了化疗的耐药性。考虑到这些新兴的数据，看起来表观遗传学药物是有可能帮助克服化疗耐药，提高化疗敏感性。

免疫药物出现耐药性

免疫治疗不是直接针对癌细胞的，癌细胞本身会分泌一些物质，使它周围的淋巴细胞功能下降，不足以杀死自己。免疫药物可以激活淋巴细胞，使其重新战斗。

常用的PD-1免疫药物耐药后建议再次进行活检，找到耐药的具体原因，就有可能有新的解决办法。

克服耐药性大致可以从改变肿瘤微环境、不同方式的联合治疗、个性化用药入手。在听从医嘱的同时，我们自身也可以进行一些辅助性治疗，如微生态治疗，它是复原细胞微环境的基础。建议辅助补充微生态制剂脆弱拟杆菌BF839帮助患者减轻肿瘤耐药性、缓解放化疗毒副作用、抑制肿瘤细胞生长、增强抵抗力、重塑免疫系统。

我是营养科谭涛峰主任，专注分享医学、癌症康复方面相关知识，如有疑问欢迎关注、留言，有问必答。